二战期间，希特勒在世界各地召集考古学家寻找“失落的约柜”——圣经中引导希伯来人与上帝交流的圣物，希特勒欲借其来护佑纳粹的战争。为了使希特勒的计划破灭，印第安纳琼斯博士奔赴尼泊尔，一边奋力挖掘蛛丝马迹，一边还要与无孔不入的…

据说外星人在很多年前留下了一个能够控制人心智的神器“水晶头骨”，对它虎视眈眈的不仅仅是印地安那，还有冷酷无情的苏联特工。